Was für Wirtschaften wahr ist, trifft auch für Zellen. Das heißt, ein Zusammenbruch in der Versorgungskette unterbricht auch die effiziente Bewegung von Gütern über Grenzen. Die Auswirkung der Pandemie auf die U.S. Volkswirtschaft hat diese Realität verdeutlicht.
Eine der nachhaltigsten Bilder aus 2021 muss die lange Reihe der Frachtschiffe, die wochenlang vor der Küste Südkaliforniens Schlange standen, ihre Container an den Häfen von Los Angeles und Long Beach zu löschen, sein.
Diese Häfen, die zwei wichtigsten in Amerika, wickeln um die 40 Prozent der Einführgüter fürs ganze Land ab. Ihre Bedeutung für die Wirtschaft des Landes kann nicht überschätzt werden. Die U.S.A. importieren Güter mit einem Wert um die $2,8 Billiarden Dollar jedes Jahr.
Dieser Rückstand hat die US-Wirtschaft im Sommer und Herbst 2021 in Mitleidenschaft gezogen, und der Nachhall ist immer noch zu spüren. Der Flaschenhals in der Lieferkette hat es den amerikanischen Konsumenten schwer gemacht, viele Produkte zu finden, von denen wir oft annehmen, dass sie immer da sein werden.
Volksökonomen haben mindestens zwei beeinflussende Faktoren erkannt, die diesen Lieferrückstand verursacht hat.
Die COVID-19 Pandemie führte eine Änderung in den Kaufgewohnheiten der Konsumenten herbei. Statt ihr Geld für Urlaubsreisen, Restaurantessen, Kinobesuche und Theaterabende, usw. auszugeben, begannen amerikanische Konsument, ihr verfügbares Einkommen für Güter auszugeben. Diese Verhaltensänderung hat die Nachfrage nach vielen Gütern erhöht und die Lieferkette war nicht im Stande eine Zunahme dieser Größenordnung zu bewältigen. Die meisten Produkte, die wir kaufen, werden im Ausland hergestellt und müssen nach den U.S.A. versandt werden.
Mit der Zunahme an Container, die an diese Häfen geliefert werden, gab es nicht genug Kapazität, sie zu löschen. Es waren zu wenig Hafenarbeiter und nicht genug Lagerhausraum für die Güter, nachdem sie gelöscht wurden. Und es gab nicht genug Güterzüge und LKWs, die Güter vom Hafenlagerhäusern zum jeweiligen Endziel zu transportieren.
Dieser Zusammenbruch in der Lieferkette zeigt wie wichtig die effiziente Bewegung von Gütern über Grenzen für die globalen Wirtschaften ist.
Das Gleiche gilt für Zellen. Um viele der metabolischen Prozessen, die zellularen Wirtschaften fortantreiben, aufrechtzuerhalten, muss die Maschinerie der Zelle Proteine und andere Sorten von zellularen Cargo über Zellmembranen transportieren können—die Grenzen der Zelle.
Diese Anforderung ist besonders wahr für Proteinimport in die Mitochondrien. Wenn Proteinimport in diese Organelle unterbrochen wird, beeinträchtigt es mitochondriale Funktion und kann ernsthafte Krankheiten wie Parkinsons und Alzheimers hervorbringen.
Forscher von der Universität Freiburg in Deutschland haben entdeckt, dass ein Protein, das sie DYRK1A genannt haben, den Proteinimport in die Mitochondrien durch Interaktion mit der TOM (Translokase der Außermembran) Komplex regelt.1 Der TOM Komplex besteht aus vielen unterschiedlichen Sorten von Protein Subeinheiten und hält sich in den Außermembran der Mitochondrien auf. TOM ist verantwortlich dafür, dass der Proteineinfuhr in diese Organelle in Gang gesetzt wird.
Diese Einsicht hilft, frühere Beobachtungen zu erklären, die gezeigt haben, dass das Gen, das für DYRK1A kodiert, mit dem Einsatz von Downsyndrom, Mikrozephalie und Autismus zusammenhängt. Mutationen im Gen, das für DYRK1A kodiert, wird mitochondriale Funktion beeinträchtigen und trägt wahrscheinlich zu der Ätiologie dieser Störungen bei.
Diese Arbeit hat auch Bedeutung für die evolutionäre Erklärungen für die Entstehung der eukaryotischen Zellen, ganz genau für die Entstehung der Mitochondrien. Die Einsichten vom Team der Universität Freiburg macht die Wahrscheinlichkeit, dass ungelenkte evolutionäre Prozessen die Entstehung der eukaryotischen Zellen erklären kann, noch geringer, während sie der Gedanke, dass dieser Schlüsselübergang in der Geschichte des Lebens das Werk eines Schöpfers ist, viel glaubwürdiger macht.
Proteinimport in die Mitochondrien Mit einigen Ausnahmen werden die meisten mitochondrialen Proteine im Cytosol der Zelle erzeugt und dann in die Mitochondrien transportiert. Der gesamte Prozess der Biogenese für mitochondrialen Protein hat vier Schritte: (1)Proteinsynthese, (2) der Protein mit dem Mitochondrium zusammenfügen, (3) Proteintransport in den mitochondrialen Lumen, und (4) Protein zum Ziel in der Organelle lenken.
Anfangs erzeugt die Maschinerie der Zelle die mitochondrialen Proteine als Vor-Proteine mit einer Signalsequenz an einem Ende (am N-Terminus). Die Signalsequenz hat eine spezialisierte Struktur (eine amphipathische α-Helix), die die Proteine zu den Mitochondrien lenkt. Die Signalsequenz soll man so verstehen: Als analog zum Etikett auf einem Container, das den Hafenarbeitern zeigt, welches Lagerhaus den Container empfangen soll. Rezeptorproteine, die Teil vom TOM-Komplex sind, erkennen die Signalsequenz und bringen das Protein durch einen Kanal im Innenraum im TOM in den Intermembranenraum (der Raum zwischen den inneren und äußeren Membranen des Mitochondriums). Proteine, die man Chaperone nennt, hindern, dass die mitochondrialen Proteine sich entfalten und hält sie im ganzen Prozess stabil.
Bild: Proteintransport in die Mitochondrien Bildhinweis: Heather Lanz
Im Intermembranenraum bringt ein weiterer Komplex, TIM23, das Protein ins Lumen (oder in die Matrix) der Mitochondrien. Wenn das Protein im Lumen bleiben soll (denn es verrichtet seine Arbeit dort), dann entfernen Proteine namens Peptidases die Signalsequenz und das Protein nimmt seine 3-D Gestalt an.
Wenn das Protein in die innere Membran eingebaut werden soll, hat es eine weitere zielbestimmende Sequenz, die von zwei unterschiedlichen Komplexen namens TIM22 und OXA erkannt wird. Diese biomolekularen Komplexen fügen das Protein in die innere Membran ein.
Wenn das Protein seine Arbeit im Intermembranenraum verrichten soll, dann bringt der OXA Komplex wieder über die Innenmembran. Aber einige Proteine, die bestimmt sind, im Membraninnenraum ihre Funktion auszuüben, haben eine Stop-Signalsequenz. Diese Sequenzen hindern, dass der TIM23 Komplex das Protein über die innere Membrane ins Lumen bringt. Stattdessen entfernen Peptidasen im Intermembranenraum die Signalsequenz, wodurch das Protein seine operationelle Struktur annehmen kann.
Wenn das Protein schließlich in die äußere Membran eingebaut werden soll, fügt es ein weiterer Komplex namens SAM (Eng. sorting and assembly machinery) in die äußere Membran.
Die Rolle von DYRK1A Bis vor Kurzem hielten die meisten Biochemiker den TOM Komplex für eine passive Pore, deren Kanal immer offen ist. Biochemiker verstehen jetzt, dass der TOM Kanal im offenen und geschlossenen Zustand existieren kann, abhängig von dem metabolischen Zustand der Zelle und ihre Reaktion auf zellularen “Stress”.
Es stellt sich heraus, das Team der Uni Freiberg entdeckte, dass DYRK1A eine Rolle in der “Eingangskontrolle” für Proteine in die Mitochondrien spielt, in dem er den TOM ändert. DYRK1A ist eine Proteinkinase mit dualer Spezifizität. Diese Arten Enzyme fugen Phosphatgruppen zu den Proteinen hinzu. In diesem Fall phosphoryliert DYRK1A den TOM70 Komplex. Dieser Komplex ist eine der Protein-Subeinheiten, die TOM ausmacht. TOM70 ist ein Proteinrezeptor. Als Proteinrezeptor gebraucht er Signalsequenzen um die für den Einfuhr in die Mitochondrien bestimmten Proteine zu identifizieren und sie auf diese Reise dorthin vorzubereiten.
Das Phosphorylieren von TOM70 verbessert die Wirksamkeit, mit der TOM den Proteincargo in die Mitochondrien bringt, signifikant. Wird TOM70 ent-phosphoryliert, verlangsamt sich die Geschwindigkeit des Proteineinfuhrs in die Mitochondrien.
Obwohl TOM70 Teil von TOM ist, ist es nur lose mit dem Kern von TOM verbunden (der aus den Proteinuntereinheiten TOM40, TOM22, TOM5, TOM6 und TOM7 besteht). Der Phosphorylation-Zustand von TOM70 bestimmt wie stark TOM70 und der TOM-Kern einander beeinflussen. Wenn er phosphoryliert ist, beeinflusst der TOM70 den TOM-kern stark (und umgekehrt) und dass erleichtert Proteintransport. Wenn er ent-phosphoryliert ist, beeinflusst TOM70 den TOM-Kern nur schwach (und umgekehrt) und das verlangsamt die Bewegung der Proteine in diese Organelle.
Das Team von der Uni Freiberg lernte, dass, wenn DYRK1A durch Mutation verloren oder gehindert wird, wird die mitochondriale Funktion dadurch beeinträchtigt. Die Forscher entdeckten, dass, wenn eins dieser zwei Szenarien eintrifft, die Zelle versucht, das auszugleichen, indem sie versucht, die Produktion vom DYRK1A und den TOM Proteinen zu steigern.
Diese biochemische Reaktion unterstreicht die kritische Bedeutung der Kontrolle vom Proteintransport in die Mitochondrien. Diese Organellen sind nicht nur für die Energieerzeugung in der Zelle verantwortlich, sondern spielen eine Schüsselrolle in der Biosynthese wichtiger Metaboliten und Kofaktoren. Sie sind auch fürs Einleiten des programmierten Zelltodes (Apoptose) verantwortlich.
Die Entdeckung dieses ausgefeilten Systems für Proteintransport hat eine klare biomedische Signifikanz. Aber sie hat auch Folgen für die führende Erklärung der Entstehung der Mitochondrien in der Evolution. Diese heißt die Endosymbionten Hypothesis.
Die Endosymbionten-Hypothese (N.B.: Leser, die sich mit der Endosymbiogenese auskennen, sollen bis Wissenschaftliche Herausforderungen für Endosymbiogenese runterscrollen.)
In den frühen 1900er war der russische Botanist Konstantin Mereschkowsky der erste, dieses Modell vorzuschlagen und Biologin Lynn Margulis hat es in den späten 1960er veröffentlicht. Heute wird oft angenommen, dass die Endosymbionten-Hypothese die Erklärung für die Entstehung der eukaryotischen Zellen ist. Dieser Idee zufolge entstanden komplexe Zellen nachdem Symbiosen unter Einzeller Mikroben sich entwickelte und diese dann frei-lebende bakterielle und/oder archaeale Zellen von einem “Wirt”-Mikroben umschlungen wurden.
Sehr viel Beweis für den endosymbiontischen Ursprung der Mitochondrien dreht sich um den Ursprung der Mitochondrien. In manchen Hinsichten liegt der Fokus auf den evolutionären Ursprung von dieser Organelle ist zum “Aushängeschild” der Endosymbionten-Hypothese geworden. Man geht davon aus, dass die Organelle als Endosymbiont begann. Evolutionsbiologen glauben, dass, nachdem die Mikrobe von der Wirtzelle verschlungen wurde, die Mikrobe ein permanentes Bestandteil des Wirts wurde. Es wuchs und teilte sich im Wirt. Mit Laufe der Zeit wurden der Endosymbiont und der Wirt wechselseitig voneinander abhängig: Der Endosymbiont lieferte einen metabolischen Vorteil für die Wirtszelle, z.B. als Quelle von ATP. Als Gegenleistung lieferte die Wirtzelle den Endosymbionten mit Nährstoffen. Man nimmt an, dass der Endosymbiont durch einen Prozess namens Genomreduktion sich allmählich in eine Organelle weiterentwickelte. Diese Reduktion ergab sich dadurch, dass Gene aus dem Genom des Endosymbionten ins Genom des Wirtorganismus übertragen wurden.
Beweis für die Endosymbionten-Hypothese Für Evolutionsbiologen stärken mindestens drei Beweislinien die Endosymbionten Hypothese:
Die Ähnlichkeit zwischen Mitochondrien und Bakterien. Der Hauptanteil des Beweises für den endosymbiontischen Ursprung der Mitochondrien dreht sich um die Tatsache, dass sie ungefähr die gleiche Größe und Gestalt eines typischen Bakteriums aufweisen und eine Zweischichtstruktur wie gramnegative Bakterien haben. Diese Organellen teilen sich auch auf einer Art und Weise, die dem Mechanismus der bakteriellen Zellen sehr ähnlich ist.
Mitochondriale DNA. Evolutionsbiologen halten das Vorhandensein des diminutiven mitochondrialen Genoms für ein Überbleibsel der Evolutionsgeschichte dieser Organelle. Sie halten die biochemischen Ähnlichkeiten zwischen mitochondrialen und bakteriellen Genomen für weiteren Beweis für den evolutionären Ursprungs dieser Organelle.
Das Vorhandensein eines einzigartigen Lipids namens Cardiolipin in der mitochondrialen inneren Membran. Dieses wichtige Lipidbestandteil einer bakteriellen internen Membran fehlt in den Membranen der eukaryotischen Zellen —mit der Ausnahme der inneren Membranen der Mitochondrien. Eigentlich halten Biochemiker Cardiolipin für ein kennzeichnendes Lipid für Mitochondrien und eine Spur der Evolutionsgeschichte der Organelle.
Wissenschaftliche Herausforderungen für Endosymbiogenese Trotz der eindrucksvollen Anhäufung der Beweise für Endosymbiogenese steht diese Theorie noch vor einigen signifikanten—vielleicht sogar unlösbaren—Problemen. (Einige davon habe ich anderswo schon behandelt. Sehen Sie die Liste der Artikeln unter weiterführende Lektüre an.)
Eine der wichtigsten Herausforderungen ist, dass sie die Entstehung des Proteintransports in die Mitochondrien erklären muss.
Proteineinfuhr als Herausforderung für die Endosymbionten-Hypothese Weil wir einigermaßen verstehen, warum der Einfuhr von Gütern in die U.S.A. durch die Häfen von Los Angeles und Long Beach zum Stillstand kam, können wir gut verstehen, warum die evolutionäre Entstehung des Proteineinfuhrs in die Mitochondrien ein herausforderndes Problem ist. Jeder Schritt der mitochondrialen Proteinbiogenese hat mehrere Schritte in sich, und jeder davon wird von einem Proteinkomplex ausgeführt. Darüber hinaus muss jeder Schritt des gesamten Prozesses mit allen anderen genau abgestimmt sein. Wenn nicht, scheitert der ganze Prozess der mitochondrialen Proteinbiogenese. Mit anderen Worten: Jeder Schritt ist mit einem irreduzibel-komplexen biochemischen Apparat verbunden, das wiederum mit anderen verbunden wird, um die integrierte Komplexität des Proteineinführkanals in die Mitochondrien zu bilden. Das heißt, man kann mitochondriale Proteinbiogenese als integrierten, hierarchischen, vielschichtigen Komplex vieler irreduzibel-komplexen Systeme beschreiben.
Aus evolutionärer Sicht mussten viele biochemischen Systeme gleichzeitig entstehen und sich dann in einander verwickelt werden, um mitochondriale Proteinbiogenese zu ermöglichen. Zum Beispiel: Sobald mitochondriale Gene in das Genom des Wirts integriert wurden, mussten die DNS-Sequenzen entstehen, die die Signalsequenzen bestimmen, und diese mussten dann genau an jeder mitochondrialen DNS-Sequenz angehängt werden. Der TOM, TIM22 und TIM23 Komplexe mussten gleichzeitig entstehen, so dass sie mitochondriale Proteine erkennen und dann zusammenarbeiten konnten, die Proteine in die Mitochondrien einzuführen. Darüber hinaus müssen auch die Chaperones entstehen, deren Aufgabe es ist, die mitochondrialen Proteine zu lenken und sie am Entfalten während des Transports zu hindern. Signalpeptidasen mussten entstehen, um die Signalsequenzen von den mitochondrialen Proteinen mit höchster Genauigkeit zu entfernen. Schließlich mussten Stopsequenzen und andere zielbestimmende Sequenzen entstehen und sehr genau im mitochondrialen Proteingenen positioniert werden. Zu der guten Letzt: Dieser Liste Anforderungen muss man die gleichzeitige Entstehung der DYRK1A Proteinkinase hinzufügen. Diese stimmt den Proteineinfuhr auf den metabolischen Zustand der Zelle ab.
Mit anderen Worten: Diese Anforderungen sind die gleiche Art Anforderungen, die gleichzeitig erfüllt werden müssen, um erfolgreich in ein Land einführen zu können. Fehlen Systeme fürs Löschen von Container, für den Transport der Containerinhalte ins Lagerhaus und dann vom Lagerhaus zum Endziel (oder wenn sie nicht effizient arbeiten) wird der ganze Prozess zusammenbrechen.
Evolutionsbiologen haben nicht die geringste Ahnung, wie mitochondriale Proteinbiogenese hätte entstehen können. Zellenbiologe Franklin Harold erklärte: “Der Ursprung der Maschinerie für Proteineinführ ist komplizierter und Objekt einer regen Debatte . . . Die meisten überführten Gene unterstützen weiter mitochondriale Funktionen; sie haben irgendwie die zielbestimmenden Funktionen dazugewonnen, die bewirken, dass ihre Proteinprodukte vom TOM und TIM erkannt werden können und dann in die Organelle eingeführt werden.”2
Die Aussage, dass “die Maschinerie für Proteineinführ” ein “kompliziertes” System ist, das “irgendwie” entstanden ist, ist keine wissenschaftliche Erklärung für die Entstehung dieses komplexen biochemischen Systems. Das ist nicht mal ein evolutionäres Ammenmärchen. Es ist stattdessen genau das, was ein Verfechter des Schöpfungsmodells über Proteineinführ in die Mitochondrien sagen würde, auf Grund dessen, was wir gelernt haben—und noch lernen. Der “irgendwie” Faktor, der manche Wissenschaftler verwirrt, zeigt das Wirken eines intelligenten Designers.
Weiterführende Lektüre
Herausforderungen für die Endosymbionten-Hypothese
Corvin Walter et al., “Global Kinome Profiling Reveals DYRK1A as Critical Activator of the Human Mitochondrial Import Machinery,” Nature Communications 12 (13.Juli.2021): id. 4284, doi:10.1038/s-41467-021-24426-9.
